Farmakoterapie hyperurikémie z hlediska urátového transportu

Chronická hyperurikémie, kauzální příčina dny, vzniká nerovnováhou mezi endogenní produkcí a exkrecí kyseliny močové. Nejčastějším mechanismem vedoucím ke vzniku hyperurikémie je snížená exkrece kyseliny močové. Transport urátu je komplexní proces zahrnující řadu transmembránových proteinů zajišťujících reabsorpci (majoritně URAT1, GLUT9) a sekreci (ABCG2) na apikální i bazolaterální straně proximálních tubulů a v případě ABCG2 i s významným podílem transportu v gastrointestinálním traktu.

Produkt genu SLC22A12, transportér URAT1, je vysoce specificky exprimovaný pouze v apikální membráně proximálních tubulů. URAT1 se podílí na reabsorpci urátu, jeho poruchy způsobují dědičnou renální hypo­urikémii typu 1 (RHUC1, OMIM #220150) mechanismem endoteliální dysfunkce, která byla celosvětově popsána u přibližně 150 pacientů především asijského původu. RHUC je heterogenní dědičné onemocnění způsobené poškozením tubulárního transportu kyseliny močové, nedostačující reabsorpcí a/nebo urychlenou sekrecí. Biochemickými markery jsou hypourikémie a zvýšená exkreční frakce kyseliny močové. Klinicky se onemocnění projevuje urolitiázou, nefrolitiázou a u části pacientů akutním renálním selháním (často opakované po předchozí fyzické námaze). Vysoká incidence japonských a korejských pacientů je odrazem alelické frekvence 2,3–2,37% predominantní dysfunkční varianty p.W258X (rs121907892). Nicméně světově nejvyšší frekvence predominantních dysfunkčních variant byla recentně identifikována u romské populace (1016 jedinců z regionů Čes­ké republiky, Slovenska a Španělska): varianta p.T467M (rs200104135) se vyskytovala s frekvencí 5,56 %, deleční varianta p.L415_G417 s frekvencí 1,92 %. Vzhledem k tomu, že urikosurika ovlivňují zejména reabsorpci urátu skrz URAT1, jsou funkční varianty v genu SLC22A12 spojené se sníženou odpovědí na léčbu benzbromaronem a probenecidem. Vlivem genetického driftu se u vybraných populací výrazně zvyšuje frekvence dysfunkčních variant URAT1, což by mělo být bráno v úvahu v klinické praxi.

Genetické varianty v transportéru GLUT9 se podílejí na přibližně 3% variabilitě transportu urátu což je ve srovnání s jinými komplexními onemocněními významný efekt, např. protein FTO silně asociovaný v kavkazské populaci s obezitou je podkladem pouze pro 0,3% fenotypovou odlišnost. Dysfunkční varianty GLUT9 jsou kauzální pro hereditární renální hypourikémii typu 2 (RHUC2, OMIM #220150).

Transportér ABCG2 je jeden ze zástupců rozsáhlé rodiny ABC proteinů vyžadujících pro svou funkci vazbu a štěpení ATP. Tento transmebránovýefluxní protein, fungující ve formě homodimeru, je široce exprimován v řadě tkání: epitel proximálního tubulu ledvin, epitel tenkého střeva a zažívacího traktu, hemato-testikulární a hemato-encefalická bariéra aj. ABCG2 klíčově reguluje farmakokinetiku a účinnost podávaných léků a zvýšení jeho exprese bylo identifikováno jako příčina mnohočetné lékové rezistence v buněčných nádorových liniích nejen u onemocnění prsu.

ABCG2 je fyziologicky důležitým regulátorem sérové hladiny kyseliny močové a jeho snížená funkce, geneticky podmíněná, je jedním z hlavních rizikových faktorů vzniku hyperurikémiea dny. Gen ABCG2 je vysoce polymorfní s výraz­nou populační specificitou. Celosvětově se vyskytují dvě časté (frekvence ≥ 1%) nesynonymní varianty p.V12M (rs2231137) a p.Q141K (rs2231142), u asijské populace navíc nonsense varianta s předčasným terminačním kodonem p.Q126X (rs72552713). Varianta p.V12M nemá funkční dopad na přenos urátu a podle metaanalýzy rozsáhlého celosvětového souboru pacientů s dnou je pravděpodobně protektivní. Varianty p.Q141K a p.Q126X mají funkční dopad na expresi i transportní aktivitu a ovlivňují fenotypový projev: hladinu urikémie, vznik dny včetně časnějšího nástupu onemocnění a odpověď na alopurinolovou terapii hyperurikémie. Varianta p.Q141K, jejíž frekvence u populace evropského původu dosahuje 11%, snižuje schopnost sekrece urátu přibližně o 50%.

Závěry celogenomových asociačních studií

Studie se shodují na významné vazbě genetických variant SLC2A9 a hyperurikémie, varianty v ABCG2 jsou naproti tomu silně svázány s dnou. Funkční varianty ABCG2 tedy pravděpodobně ovlivňují nejen urikémii, ale ovlivňují i další klíčové body pathogeneze dny jako je tvorba urátových krystalů a/nebo vznik a průběh zánětlivé odpovědi na urátová depozita.

Farmaterapeutická rozvaha

V současné době nelze klinicky predikovat, zda u pacientů s hyperurikemií dojde k rozvoji dny, a pokud ano, zda je zde riziko rekurentních dnavých atak, tvorby tofů či vzniku kloubních poškození. K riziku progrese onemocnění přispívá řada determinant, z nichž nejvýznamnější je hladina urikémie. Stratifikace rizik zahrnující genetické testování může umožnit personalizované rozhodnutí, například zda by měla být farmakoterapie hyperurikémie zahájena brzy po – nebo dokonce před – prvním klinickým nálezem.

Lékem první volby pro snížení urikémie je alopurinol, purinový inhibitor terminálního stupně purinové degradace, vázající se jako strukturní analog na enzym xanthin oxidázu/dehydrogenázu. Následně je alopurinol hydroxylován na aloxantin a pevně navázán na redukovanou formu enzymu, čímž dochází k ireverzibilní inhibici. Snížená odpověď na terapii alopurinolem se vyskytuje poměrně často a může mít více příčin: sníženou konverzi alopurinolu na aktivní metabolit oxypurinol a jeho sníženou renální exkreci, abnormality ve struktuře a/nebo aktivitě xantinoxidázy/dehydrogenázy či lékové interakce.

Gen ABCG2 je v současnosti unikátně asociován s nedostatečnou léčebnou odpovědí při podávání alopurinolu

Nedostatečná léčebná odpověď při podávání alopurinolu je definována jako nedosažení hladin urikémie ≤ 360 µmol/l při denní dávce 300 mg alopurinolu a současné konfirmaci comp­liance pacienta (nález oxypurinolu v plazmě). Funkční studie prokázaly substrátovou specificitu alo­purinolu i oxypurinolu pro transport zajišťovaný ABCG2 a modulaci efluxu těchto purinových sloučenin u dysfunkční varianty p.Q141K. Expresní studie v oocytechXenopuslaevis prokázaly inhibiční efekt oxypurinolu pro funkci GLUT9, alternativně může oxypurinol kompetitivně inhibovat i druhý hlavní re­absorpční transportér URAT1. Studie dysfunkční varianty p.Q141K ukázala intracelulární akumulaci alopurinolu a oxypurinolu v liniích HEK 293, což může vést ke zvýšené koncentraci těchto látek v tubulárních buňkách a naopak ke snížení jejich koncentrace v tubulární tekutině. Nicméně přesný mechanismus snížené odpovědi na terapii alopurinolem není v současnosti znám.

Intenzivně jsou studovány přínosy febuxostatu

Febuxostat je nepurinový analog inhibující xantinoxidázu/dehydrogenázu (redukovanou i oxidovanou formu) s vyšší účinností ve srovnání s alopurinolem, který inhibuje pouze redukovanou formu enzymu. Detailní recentní studie vztahu transportní aktivity ABCG2 a 25 látek ovlivňujících urikémii identifikovala deset léčiv s inhibičním účinkem, zvýšení transportní funkce nebylo nalezeno. Febuxostat ovlivnil transportní aktivity ABCG2 výrazněji než známé inhibitory ABCG2: Ko143 a elacridar. Tato účinnost byla potvrzena in vitro v klinických koncentracích febuxostatu a následně in vivo v intestinu myšího modelu. Současné podávání febuxostatu by tedy mohlo vést ke zlepšení farmakokinetiky a účinnosti substrátů přenášených transportérem ABCG2. Snížení transportní aktivity u dysfunkčních variant ABCG2 modelových organismů vedlo k vyšší biologické dostupnosti přenášených xenobio­tik, jako jsou např. sulfasalazin a rosuva­statin. Tyto potenciální přínosy febuxostatu jsou v současnosti intenzivně studovány, konfirmace klinickými studiemi zatím není k dispozici.

U pacientů s nadprodukcí kyseliny močové na základě přímého postižení recyklace a syntézy purinů patří X-vázaná dysfunkce hypoxantin-guaninfosforibozyltransferázy (HPRT1, OMIM 308000). Deficit HPRT je nejčastější poruchou metabolismu purinů vyskytující se v klinicky rozdílných fenotypech. Parciální deficit HPRT, Kelley-Seegmillerův syndrom, je obvykle asociován pouze s klinickou manifestací nadprodukce purinů a následnou zvýšenou syntézou kyseliny močové (hyperurikémie/dna, urolitiáza a nefrolitiáza). Může se vyskytovat také variabilní spektrum neurologické manifestace onemocnění, které je typické pro těžkou ztrátu aktivity HPRT (atetoidní nebo choreoatiformní pohyby, hyperreflexie, torzní dystonie, hypotonie, zpomalení a zástava psychomotorického vývoje). Typickým a nutným klinickým symptomem pro těžký deficit HPRT, Lesh-Nyhanův syndrom, je přítomnost psychiatrických projevů ve formě  automutilačního chování. Kauzální léčba onemocnění není k dispozici, můžeme ovlivnit pouze nadprodukci kyseliny močové podáváním inhibitorů xantinoxidázy/dehydrogenázy, z důvodu mož­ného negativního ovlivnění neurologických symptomů purinovým analogem alo­purinolem (akumulace oritidinu a AICAR-ribotidu) je preferováno podávání nepurinového analogu febuxostatu.

Další terapeutické možnosti přináší kombinovaná léčba

Genetická predispozice snížené odpovědi na alopurinol u pacientů s dysfunkčními variantami ABCG2 (nejen častá varianta p.Q141K, ale i řada vzácných variant) u části pacientů vede k přechodu na nepurinový analog febuxostat. Další terapeutickou možností je aktivní metabolit Lesinurad (RDEA594), který selektivně inhibuje transportér URAT1. Recentní klinické studie prokázaly důležitost podávání nikoli v monoterapii, ale v kombinaci s inhibitory xantinoxidázy/dehydrogenázy (alopurinol, febuxostat) z důvodu zamezení možného výskytu renálních komplikací typických pro pacienty s renální hypourikémií.

Pochopení molekulární podstaty a komplexního vztahu mezi genotypem a fenotypem urikémie vede k současnému přenosu těchto poznatků do klinické praxe.

Ing. et Mgr. Blanka Stibůrková, Ph.D.,
Revmatologický ústav, Praha;
Klinika dětského a dorostového lékařství
1. LF UK a VFN, Praha

(Ilustrace: James Gillray)

Literatura:

Wen CC, Yee SW, Liang X, Hoffmann TJ, Kvale MN, Banda Y, Jorgenson E, Schaefer C, Risch N, Giacomini KM. Genome-wideassociation study identifies ABCG2 (BCRP) as anallopurinoltransporter and a determinant ofdrug response. ClinPharmacolTher. 2015 May;97(5):518-25

Miyata H, Takada T, Toyoda Y, Matsuo H, Ichida K, Suzuki H. IdentificationofFebuxostat as a New Strong ABCG2 Inhibitor: PotentialApplications and Risks in ClinicalSituations. Front Pharmacol. 2016 Dec 27;7:518.

Roberts RL, Wallace MC, Phipps-Green AJ, Topless R, Drake JM, Tan P, Dalbeth N, Merriman TR, Stamp LK. ABCG2 loss-of-functionpolymorphismpredictspoor response to allopurinol in patientswithgout. Pharmacogenomics J. 2017 Mar;17(2):201-203.

Stiburkova B, Pavelcova K, Zavada J, Petru L, Simek P, Cepek P, Pavlikova M, Matsuo H, Merriman TR, Pavelka K. Functional non-synonymousvariantsof ABCG2 and gout risk. Rheumatology (Oxford). 2017 Nov 1;56(11):1982-1992.

Dalbeth N, Saag KG, Palmer WE, Choi HK, Hunt B, MacDonald PA, Thienel U, Gunawardhana L. EffectsofFebuxostat in Early Gout: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study.Arthritis Rheumatol. 2017 Dec;69(12):2386-2395.



Objednejte si předplatné a získejte kompletní informace.

 

Roční předplatné 1456 Kč (52 čísel)

Jednotlivý výtisk 30 Kč

Distribuci zajišťuje společnost SEND Předplatné.

Roční předplatné 1196 Kč (52 čísel)

Jednotlivý výtisk 26 Kč

Distribuci zajišťuje společnost SEND Předplatné.

 

Share